加齢や閉経はL-アルギニン（L-ARG）濃度の低下による一酸化窒素のバイオアベイラビリティを低下させて内皮機能障害（ED）の一因となる。
EDは心血管系疾患の主要な危険因子である動脈硬化や高血圧の発症に先行する。
L-ARGとL-シトルリン(L-CIT)は、血管機能と血圧を改善する窒素（NO）前駆物質として研究されている。
高コレステロール食にL-ARGを添加すると、高コレステロール血症のウサギの内皮依存性拡張または大動脈輪の拡張が増加することが確認されている。
また、短期および急性のL-ARG補給は高齢者および高血圧患者の集団において上腕動脈FMDを改善した。
また、最近のメタ分析ではL-ARG補給の抗高血圧効果が実証されている。
L-ARGの補給は男性よりも女性において拡張期血圧（DBP）を下げるのに効果的だった。
近年、NO合成のためのL-ARG前駆体としてL-CITの経口補給が注目されている。
L-CITは腸内のアルギナーゼで分解されないため、L-ARGよりも吸収率が高いとされる。
L-CITは同量のL-ARGよりも効率的に血漿中L-ARGレベルを増加させ、NOバイオアベイラビリティを増加させることが示された。
L-CITの補給は、閉経後女性においていくつかの有益な血管効果を実証している。
L-CITの１０g単回投与は、同量のL-ARGよりも優れたL-ARG前駆体であり、高齢者の臨床使用には最も適切であることを示すエビデンスもある。
リンクの研究は、高血圧の閉経後女性における４週間のL-CIT補給が内皮機能、大動脈硬化、血圧に及ぼす影響を調査したもの。
２５人の閉経後女性を４週間のL-CIT（１０g）またはプラセボ（PL）に無作為に分けられ、血清L-ARG、上腕動脈流動性拡張（FMD）、大動脈硬化（頸動脈-大腿脈波速度、cfPWV）、安静時上腕・大動脈血圧を0週と4週で評価。
結果
４週間のL-CIT補給は、閉経後高血圧女性において上腕動脈FMD、血清L-ARGレベル、大動脈DBPおよびMAPを改善した。
L-CITが、NOを介した血管拡張のためのL-ARGバイオアベイラビリティの増加を介して、内皮機能および大動脈血圧を改善することが示唆された。
L-CITの経口補給は、高血圧の閉経後女性の血管合併症と戦うための有効な治療戦略である可能性があると結論。
・４週間のL-CIT補給は、座りがちな閉経後高血圧女性において、血清L-ARGレベル、FMD、大動脈DBPおよびMAPの改善に有効であることが示唆された。４週間のL-CIT摂取は閉経後高血圧女性において、L-ARGのバイオアベイラビリティの増加を通じて内皮機能、大動脈DBPおよびMAPを改善する。
・加齢や閉経に伴うメチルアルギニン産生やアルギナーゼ活性の増加は、相対的なL-ARGの欠乏や内皮機能障害に寄与している可能性がある。血漿中L-ARGは男性より女性の方が少ないという証拠があり、内因性L-ARG産生の性差が示唆されている。
・血清L-ARG値は、４週間後のL-CIT補給によって増加した。
L-CITまたはARG補給後にL-ARG濃度が上昇すると、血清硝酸塩または尿中硝酸塩排泄量が増加することが示され、これは循環L-ARGの上昇によってNOバイオアベイラビリティが増加する可能性がを示唆している。
・心血管疾患および心代謝系危険因子を有する患者を含む１３の臨床試験メタ分析では、短期間のL-ARG補給（３～２１g/日）は、補給前のFMD値が７％未満の個人のFMD増加に対して有効であると結論づけている。
・L-ARGの高用量（１日１５g以上）は、腹痛や浸透圧性下痢を含む副作用を引き起こす可能性がある。
・過去の以前の知見は、内皮機能に有意な効果を観察するためにはL-CITを少なくとも４週間補給する必要があることを示唆している。
血管痙攣性狭心症の患者に８００mg/日のL-CITを８週間補給した研究では、４週間後にFMDの改善を観察している。
L-CITの４週間補給はアルギナーゼ活性の低下を介して、NOレベルの増加で評価される内皮機能を改善することができる。
アルギナーゼの阻害はL-ARGのオルニチンへの異化を抑制することで、NO産生のためのL-ARGの利用可能性を向上させる。このメカニズムは閉経に伴うFMD減少のメカニズムの一つとして提案されたもの。
・内皮機能障害と高血圧の発症との関連はよく知られている。FMD減少は更年期早期の段階で始まり、健康な閉経後初期の女性では６以下の値まで進行する。
閉経後のFMD減少速度およびPWVの急激な増加が男性よりも高齢女性の心血管系リスクの上昇に寄与することを示唆するエビデンスがある。
・駆出率が保たれている心不全の管理はSBPの治療を中心に行われてきたが、最適なDBP範囲に関する勧告はほとんど無視されてきた。
冠動脈の灌流は大動脈DBPに依存し、冠動脈の微小血管の機能障害は心不全患者で明らかなため、これは考慮すべき重要な点。
あるメタアナリシスでは、L-ARG補給は女性でDBPを２mmHg減少させるが、男性では減少させないことが判明している。
本研究ではL-CIT補給後に大動脈DBPの減少が検出された。
４週間のL-CIT補給が高血圧の閉経後女性において、DBPをより最適なレベル（〜８０mmHg）まで減少させることがわかった。このようなDBPの減少は高血圧の有病率を１７％減少させ、心不全のリスクを６％減少させると考えられる。
・４g/日のL-CITと２g/日のL-ARGを含むスイカ粉末を６週間補給したところ、安静時および交感神経活性化時の上腕および大動脈のSBPとDBPが減少することが観察された。
この知見は、L-CIT補給が交感神経亢進に起因する末梢血管収縮を緩和した可能性を示唆する。
・血管機能を改善するL-CITの有効性について2つの可能性
内皮機能の改善によりNOバイオアベイラビリティが増加し、中高年者の安静時交感神経活動の誇張を抑制する可能性が有る。
さらに、L-CITは大動脈硬化（cfPWV）、~０.６６m/s減少させた。
L-CITが４週間以上補給された場合、cfPWVを減少させる可能性があることを示唆している。
cfPWVの減少は、全身動脈硬化が１m/s増加するごとに関連する心臓血管イベントの１２％のリスク増加から高血圧の女性を保護する可能性がある。
・L-ARG補給を用いた１１試験のメタアナリシス（中央値９g/日、期間４週間）では、上腕SBPとDBPがそれぞれ平均５mmHgと３mmHg低下した。
今回の研究ではL-CIT後、PLと比較して大動脈MAPが減少した。
MAPはSBPとDBPを用いて計算されるため、両方の血圧に関連したリスク関連情報を提供する。
１００万人規模のメタアナリシスでは、MAPはSBP、DBP、脈圧よりも高感度な血管死亡率予測因子であることが示された。